【阿爾茨海默病新藥獲批前經歷了什麼樣的180度大轉彎】

【阿爾茨海默病新藥獲批前經歷了什麼樣的180度大轉彎】

美國新聞中心
6/7/2021

美西時間6月7日，阿爾茨海默病新藥由美國FDA宣佈加速審批渤健（Biogen）/衛材（Eisai）公司治療早期阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者的新藥Aduhelm（aducanumab，阿杜卡瑪單抗）上市。這是自2003年以來獲批用於治療阿爾茨海默病的首個新型療法。

曾幾何時，因為看不到成功上市的希望，有分析師甚至給它取了個外號叫「aduCANTumab”。幾乎所有的專家都投出了反對票，但FDA最終為何放行？

受此利好消息刺激，Biogen（BIIB）股價短線飆升並一度觸及熔斷。

眾所周知，成功研發並上市一款新藥非常不容易，而阿爾茨海默病新藥的研發更是難上加難。據相關統計，在1998年至2017年的接近20年時間里，針對阿爾茨海默病的藥物研發累計失敗了146次，而且期間只有4種藥物獲得FDA批准——成功率只有2.7%。特別值得一提的是，2019年有大規模的Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期試驗中止，也就是說，有大批企業曾倒在了黎明前。

渤健aducanumab雖然最終走了過來，但其實也是歷經波折，數次被判「死亡」，又神奇「復活」。因為看不到成功的希望，甚至有分析師還給它取了個「aduCANTumab」的外號。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年期痴呆最常見的一種類型，這是一種退行性腦疾病，以進行性發展的神經系統變性為特徵，可造成思維、記憶和獨立性受損，導致患者過早死亡。

目前比較公認的阿爾茨海默病發病機制認為β澱粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神經元變性和痴呆發生的始動因素，異常水平的β-澱粉樣蛋白在大腦神經元之間形成的斑塊具有神經毒性，導致神經元變性。
Aducanumab是一種可以與β澱粉樣蛋白結合的人源化單克隆抗體，它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沈積結合，然後通過激活免疫系統，將大腦中的沈積蛋白清除。

2007年11月，渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發許可。

2015年，有197名輕度患者入組的1b期臨床試驗（103號）顯示，aducanumab能夠減緩阿爾茨海默症患者的惡化速度，保護患者的認知能力。基於此，百健和日本衛材公司開始了兩項大規模臨床三期試驗，分別為 ENGAGE（301號）和 EMERGE（302號）。

然而，在2019年3月，渤健突然宣佈提前終止這兩項全球III期研究。理由是，通過對2018年12月為止的數據進行分析後，獨立的數據監測委員會認為aducanumab對於阿爾茨海默症以及輕度阿爾茨海默病痴呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達主要療效終點（達到預期療效的可能性很小）。

當時，受該消息刺激，渤健的股價還為此大跌了30%，市值縮水超160億美元。

正當人們以為事情塵埃落定，aducanumab已經沒戲的時候，結果180度驚天大逆轉又不期而至。

2019年10月23日，渤健和衛材公司宣佈，計劃在第二年向FDA遞交aducanumab的生物製品申請（BLA），治療早期阿爾茨海默病（AD）患者。

造成這種轉折的原因是，在對更大數據集進行分析後，公司赫然發現雖然在301號試驗中，aducanumab的效果不明顯，但在302號試驗中能夠改善患者的認知能力。而且對比2018年12月止和2019年3月止的數據，301和302的結果都在朝著對患者有利的方向發展。

於是，Biogen在拿到最新分析結論後與FDA進行了多次溝通，並作出向FDA申請aducanumab上市的決定。
2020年7月8日，Biogen完成aducanumab上市申請資料的遞交；2020年8月7日正式獲FDA受理並獲得了優先審評資格。

雖然成功獲批，但有關aducanumab的爭議仍在繼續。

比如針對aducanumab的獲批，就有人在網絡上評論稱：「沒有充足的數據，aducanumab的獲批更像是一場由信仰主導的醫療實踐。」

事實上，在渤健和衛材提交aducanumab的上市申請之後，在由FDA組織的專家委員會中，幾乎所有的專家都對aducanumab投出了反對票，認為沒有充分證據證明這款藥物治療阿爾茨海默症的有效性。

為什麼FDA應該拒絕aducanumab上市？他們認為，aducanumab在兩項設計相同的3期臨床試驗中獲得了截然相反的試驗結果，而公司無法給出令人信服的解釋。並且，研究中出現的潛在安全性隱患亦值得關注。

其中，在EMERGE臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的患者組，衡量認知能力的CDR-SB評分降低22%（評分降低意味著疾病症狀惡化速度減緩），而在ENGAGE臨床試驗中，同樣接受高劑量aducanumab治療的患者組CDR-SB評分反而升高了2%。

同時，從渤健公佈的詳細數據來看，接受高劑量aducanumab治療的患者中，~35%的患者出現ARIA相關的大腦水腫（ARIA-E），~18%到22.7%的患者出現ARIA相關的微出血（ARIA-H）。

不過，儘管如此，FDA還是選擇放行。
在6月7日FDA的批准聲明中，FDA表示，在數據並不簡單的情況下，FDA仔細審評了臨床試驗結果，徵求了外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會的意見，也聽取了患者群體的觀點，最終確定有實質性證據表明aducanumab可減少大腦中的β澱粉樣斑塊，且這些斑塊的減少可合理預測患者的重要獲益。FDA得出結論，aducanumab對阿爾茨海默病患者的益處超過風險。

按照FDA的要求，aducanumab上市後仍需開展一項批准後臨床試驗，以驗證臨床獲益。而如果藥物不能按預期發揮作用，還可能面臨退市風險。
「不管怎麼說，這仍然是具有里程碑意義的事件。」對於aducanumab的獲批，有人這樣總結。

「選擇比努力更重要。」然而，也有人發出這樣的感嘆。

aducanumab上市後，是否有可能刺激新一輪的阿爾茨海默病新藥的研發，大家拭目以待。